Множественный анализ выживаемости в STATISTICA: модели и примеры в медицинских исследованиях

Введение

Вычислительные методы

Модель для неупорядоченных событий

Модели для упорядоченных событий

Введение

Данные по множественным отказам или многомерной выживаемости часто встречаются в биомедицинских и прочих исследованиях. Эти данные возникают в исследовании времени до появления нескольких событий для одного объекта, или времени до появления одинаковых событий для связанных объектов (например, для родственников или одноклассников). В таких исследованиях критические события коррелированы друг с другом, нарушая требование независимости классического анализа выживаемости.

Различают два принципиальных случая: критические события рассматриваются для одного объекта в определенном порядке (например, регресс заболевания) и критические события разных типов, которые нельзя считать независимыми: например, побочные эффекты в одной группе по лечению (treatment).

Простейший подход к анализу таких данных – исследовать время до первого события, игнорируя остальные эффекты. Обычно такой подход неадекватен и приводит к потере дополнительной информации, потому в последнее время становятся популярны два подхода: модели с уязвимостью (frailty models) и модели с поправкой на корреляции факторов.

В первой модели связь между событиями реализуется как случайный фактор с известным типом распределения, обычно гамма со средним 1 и неизвестной дисперсией, она не будет рассмотрена в этой статье.

Во втором подходе зависимости между критическими событиями исключены из модели, вместо этого используется корреляция оценок. Чаще всего используются оценки, полученные из модели пропорциональных рисков Кокса.

Вычислительные методы

Пусть , – время события и цензурирования для k-го типа событий и i-го объекта (события и объекты понимаются в обоих смыслах)

Введем и , - вектор регрессионных коэффициентов

Интенсивность будет равна

в первом и

во втором случае. Целевые коэффициенты оцениваются методом максимума правдоподобия.

Модель для неупорядоченных событий

События одного типа

Пример

В качестве примера смоделируем исследование эффективности фотокоагуляции при лечении диабетической ретинопатии.

Подобные задачи возникают при изучении семейных заболеваний.

У каждого из испытуемых из группы риска один случайно выбранный глаз был подвержен фотокоагуляции (воздействию), второй глаз оставлен в контрольной группе.

Цель исследования – показать, что профилактика значимо влияет на заболевание и увеличивает время до потери зрения.

Переменная ID указывает на семью испытуемого, TREAT – на тип глаза («контрольный» или «исследуемый»), N – номер пациента, CENS – индикатор цензурирования.

На каждого пациента в таблице приходится по две строки: «контрольный» глаз (TREAT = 0) и «исследуемый» (TREAT = 1); в переменной CENS указано произошло ли поражение сетчатой оболочки глазного яблока к моменту завершения исследования, в переменной TIME указано время (в годах), которое пациент состоял на учете до наступления события, N – идентификатор пациента, ID – идентификатор семьи.

Задача состоит в том, чтобы показать, что потеря зрения глазом, на который оказано воздействие, наступает позже, чем у глаза без терапевтического лечения.

Воспользуемся регрессионной моделью Кокса с временами жизни, факторами и цензурированием:

Переменную ID используем для оценки вариаций и воспользуемся оценкой правдоподобия по Эфрону:

Графики функции выживаемости выглядят следующим образом (красный – контроль, синий – лечение):

Модели для упорядоченных событий

Для событий, появляющихся только в строго определенном порядке (рекуррентные события) используют другие модели:

• AG (Андерсена-Гилла)

  В этой модели для каждого объекта должно быть по одному наблюдению на каждое событие или временной интервал. Если произошло одно событие, то наблюдений должно быть 2: одно для события и одно для интервала после этого события. Модель предполагает, что базовые функции риска одинаковы для всех событий.

Пример

В этом и последующих примерах будут изучаться результаты лечения псориаза с помощью снятия стресса.

Пример основан на данных из (Kabat-Zinn J. et al; 1998).

В окне «Регрессионные модели Кокса» выберем «Считающий процесс»:

Зададим переменные анализа:

Вариации будут оцениваться по каждому пациенту (переменная ID):

Итоговые оценки параметров в таком случае выглядят следующим образом:

Следующие две модели – «условные» (события в них стратифицированы по порядку (первое, второе, ...), для каждой страты – своя базовая функция)

• PWP-CT (Прентнис, Вильямс и Петерсон, используются номинальные значения времени)

Для использования этой модели переключите «Входные переменные» на «Считающий процесс»

• PWP-GT (Прентнис, Вильямс и Петерсон, используются значения временных интервалов

Для использования этой модели переключите «Входные переменные» на «Времена жизни, ковариаты, факторы, цензурирование»

Переменные выбираются аналогично:

• WLW (Вей, Лин и Вайсфельд)

  Модель считает каждое событие отдельным процессом и игнорирует зависимости между порядком событий – для ее применения необходимо иметь данные по каждому объекту и событию. Если у пациента, например, записано только два события, а всего их не больше 4, то необходимо добавить события 3 и 4, произошедшие в то же время, что и событие 2.

Список литературы

Kabat-Zinn J. et al;. (1998). Influence of a mindfulness meditation-based stress reduction intervention on rates of skin clearing in patients with moderate to severe psoriasis undergoing phototherapy (UVB) and photochemotherapy (PUVA). Psychosomatic medicine, 60(5), 625-632.