База примеров

Пример клинического исследования: эффективность применения лекарственного средства TRNEW для лечения Х-вирусной инфекции

Пример проведения анализа данных клинического исследования. Пример основан на модельных данных, все названия являются вымышленными.

Содержание

Цель исследования

Тип исследования

Общая схема исследования

Определение необходимого объема выборки, исследуемые популяции

Описательный анализ

Доказательство превосходства нового лекарственного средства TRNEW над стандартным TRUSUAL

Относительные риски возникновения осложнений, доверительные интервалы (RR, CI)

Выводы

Обзор углубленных методов анализа

 


Цель исследования

Доказать превосходство (Superiority trial) эффективности нового лекарственного средства TRNEW для подавления Вируса-Х в сравнении с обычным противовирусным средством TRUSUAL.

 


Тип исследования

Одноцентровое двойное слепое проспективное рандомизированное сравнительное исследование.

 


Общая схема исследования

Пациенты, подверженные Х-вирусной инфекции на основе рандомизации были распределены на 2 группы. Согласно заданной схеме лечения пациентам в группах назначался прием одного из препаратов – TRNEW или TRUSUAL. Мера тяжести вирусной инфекции (вирусная нагрузка) рассчитывалась путем оценки количества вирусных частиц на миллилитр плазмы крови (измерение проводилось в логарифмических единицах, log ME/мл. Использование логарифмической шкалы удобно, если значения являются очень большими или наоборот, очень маленькими. Например, 1 584 893 ME/мл = 6.2 log10 Me/мл). Вирусная нагрузка измерялась до и через 3 недели после прохождения курса лечения. У некоторых пациентов после окончания лечения наблюдались осложнения типа A.

Общая схема исследования

В рамках данного примера мы будем рассматривать только часть клинического исследования, относящуюся к проведению статистического анализа данных в STATISTICA.

Фрагмент исходных данных в STATISTICA приведен ниже:

Фрагмент исходных данных

Отметим, что импорт данных из Excel осуществляется очень легко – путем нажатия нескольких клавиш. Более того, STATISTICA позволяет открыть внутри себя рабочую книгу Excel, что позволяет работать в STATISTICA как бы «не выходя из Excel».

Таблица в Excel

 


Определение необходимого объема выборки, исследуемые популяции

Предположим, что критерии включения и исключения пациентов в исследование заданы. На основании предыдущих исследований известно, что применение в течение 3 недель обычного противовирусного средства TRUSUAL в среднем снижает вирусную нагрузку на 0,4 log 10 МЕ/мл. Снижение вирусной нагрузки за такой же срок при применении нового препарата TRNEW в среднем происходит на 1 log 10 МЕ/мл. Авторы предполагают также, что стандартное отклонение снижения вирусной нагрузки составляет 1,35 log 10 МЕ/мл.

При данных условиях рассчитаем объем выборки, необходимый, чтобы иметь 90% мощность обнаружения значимого различия в снижении вирусной нагрузки при применении рассматриваемых препаратов. Уровень значимости положим 5%.

С помощью STATISTICA решить данную задачу легко. В меню Анализ выберем Анализ мощности.

Меню Лента

Затем выберем подходящий критерий. Зная средние значения снижения вирусной нагрузки в двух независимых выборках (т. е. в двух схемах лечения), выберем пункт Два средних, t-критерий, независимые выборки.

определение объема выборки

Зададим параметры (средние снижения нагрузки в двух группах Mu1 и Mu2, стандартное отклонение Sigma, уровень значимости Alpha, требуемую мощность P) в рамках тестируемой гипотезы (напомним, что при выявлении значимости различия в группах, мы формулируем нулевую гипотезу о равенстве средних значений).

определение объема выборки

В результате STATISTICA выведет таблицу, где содержится необходимая нам информация о требуемом объеме выборки по группам.

объем выборки

Таким образом, для исследования необходимо включения 108 пациентов в каждой из групп (всего 216 пациентов).

В исследовании при проведении статистического анализа оценивались следующие популяции пациентов:

— «популяция в соответствии с назначенным вмешательством», ITT (Intention-to-treat population) - все рандомизированные пациенты, которые прошли хотя бы один курс лечения исследуемым препаратом. N=263 (123 пациентов в группе TRNEW, 140 пациентов в группе TRUSUAL).

— «популяция в соответствии с протоколом», PP (Per protocol population) - все рандомизированные пациенты, завершившие исследование без нарушений протокола. N=224 (111 пациентов в группе TRNEW, 113 пациентов в группе TRUSUAL).

Для доказательства превосходства (superiority) лекарственного средства TRENEW над стандартной противовирусной терапией TRUSUAL нам необходимо доказать значимость различий в снижении вирусной нагрузки как в популяции ITT, так и в популяции PP.

 


Описательный анализ

Проведем описательный анализ вирусной нагрузки до и после лечения по группам.

Для этого в меню Анализ выберем Основные статистики и таблицы, затем Группировка и однофакторный ДА. Данный тип анализа позволяет быстро вычислять описательные статистики по группам, проводить однофакторный дисперсионный анализ, а также строить соответствующие графики, наглядно иллюстрирующие результаты.

Диалоговое окно Основные статистики и таблицы

После задания переменных для анализа, перейдем на вкладку Описательные. Здесь Вам предоставляется возможность отметить любые интересующие описательные статистики.

вкладка Описательные

Выведем последовательно таблицы описательных статистик для популяций ITT и РР.

Таблица описательных статистик для популяции ITT

Таблица описательных статистик для популяции PP

Отметим, что результаты анализов сохраняются по умолчанию в Рабочую книгу STATISTICA, возможно также автоматически помещать все построенные таблицы и графики в Microsoft Word.

Таблицы результатов анализа имеют стандартный вид, однако, если Вам удобно представлять результаты в каком-либо другом виде, например, вот таком:

Таблица результатов

то это можно реализовать самостоятельно использованием встроенного языка STATISTICA Visual Basic (или в рамках готового отраслевого решения StatSoft).

Продолжим описательный анализ, выясним частоту возникновения осложнений в каждой из групп. Для этого в окне Основные статистики и таблицы выберем Таблицы сопряженности, флагов и заголовков, зададим переменные и отметим вывод частоты возникновения осложнений, в том числе и в процентах от общего числа пациентов в каждой из групп для популяций ITT/PP.

Таблица результатов для популяций ITT

Таблица результатов для популяций PP

Итак, в ITT популяции в группе лечения препаратом TRNEW осложнения возникали у 34 (27,6%) пациентов из 123, в группе лечения TRUSUAL – у 47 (33,6%) пациентов из 140. Аналогичные показатели для РР популяции были 27(24,3%) из 111 и 40 (35,4%) из 113 соответственно.

Визуализируем результат. Для этого обратимся к меню Графика, где представляется обширнейший набор графических средств STATISTICA.

Меню Графика

Ниже приведена круговая диаграмма для ITT популяции, отображающая частоту возникновения осложнений в каждой из групп лечения.

Круговая диаграмма для ITT популяции

Наглядно видно, что частота возникновения осложнений почти не различалась в группах лечения препаратами TRNEW, TRUSUAL.

 


Доказательство эффективности (превосходства) нового лекарственного средства TRNEW над стандартным TRUSUAL

Перейдем к следующему этапу статистического анализа. Проанализируем эффективность применения нового лекарственного средства TRNEW в сравнении со стандартным противовирусным лекарством TRUSUAL: докажем превосходство (superiority) нового метода.

Рассмотрим изменение вирусной нагрузки Δ под действием препаратов. Вычислим средние значения Δ и 95%-доверительные интервалы для каждой из групп лечения. Для этого вновь вернемся к анализу Основные статистики и таблицы, выберем Группировка и однофакторный ДА, зададим переменные, отметим интересующие нас статистики и получим таблицы результатов для каждой из типов популяций ITT/PP:

Таблицы результатов для каждого из типов популяций ITT

Таблицы результатов для каждого из типов популяций PP

Итак, среднее снижение вирусной нагрузки в ITT-популяциях для группы лечения TRNEW составляло 1,05 log10 ME/мл (95%-доверительный интервал 0,84-1,26), для группы лечения TRUSUAL – 0,32 (95%-доверительный интервал 0,09-0,55).

Для популяции РР соответствующие показатели были 0,97 (0.76, 1.18) и 0,33 (0.06, 0.59).

Закономерно увидеть, что снижение вирусной нагрузки было больше для группы TRNEW. Подкрепим наше предположение графически.

В меню Графика выберем 2М Графики, Графики средних с ошибками.

Зададим переменные. Вы можете в интерактивном режиме изменять как настройки, так и внешний вид любого из графиков. Настраивать график можно как из окна графического анализа, до его построения, так и после того, как график построен, щелкнув по графику два раза мышью.

Диалоговое окно Графики средних с ошибками

В нашем случае мы оставим настройки графика по умолчанию, построим интересующий нас график.

Графики средних с ошибками

Из построенного графика отчетливо видно, что не только средние значения снижения вирусной нагрузки для двух типов лекарств различаются, но и их 95%-доверительные интервалы не пересекаются. Отметим также, что доверительные интервалы изменения нагрузки для обоих типов лекарств находятся ниже 0, что свидетельствует о том, что оба препарата оказывают снижающее действие на концентрацию вируса в крови.

Докажем значимость различия в снижении вирусной нагрузки для двух типов лекарственной терапии.

Нулевая гипотеза состоит в том, что среднее значение изменения вирусной нагрузки дельта TRNEW  для нового препарата равно среднему значению изменения вирусной нагрузки для стандартного препарата дельта TRUSUAL.

Гипотеза H0

Гипотеза H1

Проверить данную гипотезу можно, воспользовавшись t-критерием для независимых выборок. Однако необходимо помнить, что применение данного критерия возможно при выполнении двух условий: нормальность распределения изменения нагрузки в каждой из групп, а также однородность дисперсий по группам.

STATISTICA содержит удобные инструменты, позволяющие в рамках одного анализа проверить и выполнить необходимые условия применения критерия, и провести сам критерий, и построить соответствующие графики, наглядно иллюстрирующие результат.

В модуле Основные статистики и таблицы выберем t-критерий для независимых выборок. Зададим переменные. Прежде, чем выводить результаты критерия, проверим нормальность распределения. Проверка может осуществляться различными способами, мы построим категоризованные нормальные вероятностные графики, нажав соответствующую кнопку в окне анализа.

Диалоговое окно T-критерий для независимых групп

На графике изображается зависимость между наблюдаемыми значения переменной и ожидаемыми от нормального распределения значениями. Близость точек к прямой красной линии, как в нашем случае, свидетельствует о нормальном распределении переменной.

Категоризованный нормальный график

Убедившись в нормальности распределения переменной, выведем результаты t-критерия, предварительно отметив на вкладке Опции включение результатов критерия Левена для проверки гипотезы об однородности дисперсий.

Получим следующие результаты:

Таблица результатов

Гипотезу об однородности дисперсий мы отклонить не можем (p>0,05), таким образом, мы можем смело доверять результатам t-критерия, который говорит о значимости различия в изменении нагрузки для различных типов лечения (p=0,00006).

Аналогичные результаты получены и для PP-популяции (р=0,000234).

Итак, превосходство (значимое снижение вирусной нагрузки для ITT/PP популяций) нового лекарственного средства TRNEW над стандартным TRUSUAL доказано.

Отметим, что если необходимые условия применения t-критерия не выполнены, необходимо провести аналогичный анализ с помощью непараметрических методов (Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица и др.), находящихся в модуле Непараметрическая статистика.

 


Относительные риски возникновения осложнений, доверительные интервалы (RR, CI)

Как было отмечено выше, у 107 пациентов (41%) для ITT популяции, 88 пациентов (39%) для РР популяции наблюдались осложнения после проведения лечения.

Можно показать, что относительная частота возникновение осложнений и её зависимость от метода лечения различалась в зависимости от тяжести вирусной нагрузки до лечения.

Для пациентов с низкой или умеренной исходной вирусной нагрузкой вероятность возникновения осложнений не зависела от назначенного лекарственного препарата.

Однако для пациентов с высокой вирусной нагрузкой риск возникновения осложнений значимо снижался, если в качестве лечения было выбрано лекарственное средство TRNEW.

Таким образом, важным вопросом является доказательство правильного выбора предельной точки вирусной нагрузки, по достижению которой назначение препарата TRNEW значимо снижает риск возникновения осложнений в сравнении с препаратом TRUSUAL.

Этот вопрос окажется особенно важным, если стоимость производства лекарства TRNEW значительно превышает стоимость лекарства TRUSUAL: для пациентов с умеренной или низкой вирусной нагрузкой может быть выбрано лечение более дешевым препаратом TRUSUAL, однако если уровень вирусной нагрузки превышает предельную точку, то назначение препарата TRNEW является необходимым для снижения риска возникновения осложнений.

С помощью STATISTICA Вы можете перебрать все возможные предельные точки и выбрать ту, что обеспечивала бы наибольший относительный риск (RR) возникновения осложнений для пациентов, имеющих вирусную нагрузку, превышающую предельное значение, и наименьший (близкий к 1) для пациентов, имеющих вирусную нагрузку меньше, чем значение предельной точки.

Выбор оптимальной предельной точки может быть легко автоматизирован самостоятельно с помощью STATISTICA Visual Basic (или в рамках готового отраслевого решения StatSoft).

Пусть предельная точка найдена и равна 6 log ME/мл.

Покажем, как вычислить относительный риск возникновения осложнений при лечении различными препаратами для пациентов ITT-популяции, имеющих вирусную нагрузку большую и меньшую значения предельной точки, равной 6 log ME/мл.

В модуле Основные статистики и таблицы выберем Таблицы сопряженности, флагов и заголовков.

Зададим переменные, затем отметим, для каких пациентов будет проведен анализ, нажав кнопку Select Cases, зададим условие выбора.

Определение переменных

В условии выбора отметим наблюдения (пациентов), имеющих вирусную нагрузку, меньшую 6 log ME/мл.

Задание условий выбора наблюдений

Нажмем ОК, после чего STATISTICA выведет окно результатов кросстабуляции.

Диалоговое окно Результаты кросстабуляции

Для вывода таблицы сопряженности со включенным критерием проверки значимости различия в группах, на вкладке Опции поставим галочку Хи-квадрат Пирсона и макс. правдопод (МП). Отметим также вывод процентов по строке.

На вкладке Дополнительно нажмем кнопку Подробные двухвходовые таблицы.

Получим следующие результаты:

Таблица результатов

Таблица результатов

Итак, для пациентов, получающих препарат TRNEW, риск возникновения осложнений 16/83= 0,19, для пациентов, получающих TRUSUAL – 20/107=0,18. Таким образом, риск возникновения инсульта при назначении препарата TRNEW практически не снижается:

RR=0,19/0,18=1,05

95%-доверительный интервал для относительного риска можно рассчитать по формуле:

Формула для CI

Где SE(lnRR) – стандартная ошибка для лог-относительного риска,

Формула для SE

Итак, 95%-доверительный интервал для относительного риска возникновения осложнений при лечении препаратом TRNEW в группе имеющей вирусную нагрузку, меньшую 6 log ME/мл в ITT-популяции: (0.58, 1.90).

Проделаем аналогичные действия для группы пациентов ITT пополуяции, имеющих вирусную нагрузку, большую или равную 6 log ME/мл.

Получим результаты:

Таблица результатов

Таблица результатов

Таким образом, для пациентов, получающих препарат TRNEW, риск возникновения осложнений – 0,45, для пациентов, получающих TRUSUAL – 0,82. Таким образом, риск возникновения инсульта при назначении препарата TRNEW снижается практически в 2 раза:

RR=0,45/0,82=0,55

CI=(0.38, 0.80)

Аналогично для PP-популяции имеем:

Для группы с вирусной нагрузкой <6 log ME/мл: RR=0.85, CI=(0.44, 1.63);

Для группы с вирусной нагрузкой ≥6 log ME/мл: RR=0.85, CI=(0.44, 1.63);

Результаты

Итак, оптимальный выбор предельной точки доказан.

 


Выводы

В ходе проведения статистического анализа было доказано превосходство (superiority) нового лекарственного средства TRNEW в сравнении со стандартным противовирусным средством TRUSUAL. Найдена предельная точка вирусной нагрузки, равная 6 log ME/мл. Для пациентов, имеющих вирусную нагрузку, большую предельного значения, применение TRNEW максимально снижает риск возникновения осложнений RR=0.55 (0.38, 0.8) для ITT-популяции и RR=0.49 (0.31, 0.77) для PP-популяции. 

 


Обзор углубленных методов анализа

На примере данного модельного исследования мы рассмотрели небольшую часть задач, с которыми сталкивается фармаколог в процессе исследования. На практике Ваша задача может быть усложнена различными факторами:

  • Сравнение более двух групп лечения.

  • Анализ влияния сопутствующих факторов: возраст, температура, первичная или повторная инфекция, наличие/отсутствие диабета, различные показатели клинического анализа крови и др.

  • Контроль снижения вирусной нагрузки через месяц, полтора месяца.

  • Введение исследуемых препаратов в комбинации с другими лекарственными средствами.

  • Анализ выживаемости в различных группах.

  • Необходимость построения прогноза лечения.

  • И др.

Углубленные методы анализа реализованы в STATISTICA также удобно.

Сравнить более двух групп лечения можно с помощью Дисперсионного анализа (ANOVA) или непараметрических критериев (Краскела-Уоллиса).

С помощью Дискриминантного анализа Вы можете выделить набор сопутствующих факторов (например, возраст, температура, частота пульса, длительность заболевания), оказывающих значимое влияние на возникновение осложнений.

С помощью Логит регрессии – построить модель и прогнозировать вероятность возникновения осложнений в зависимости от различных категориальных факторов: наличие/отсутствие диабета, первичное/вторичное инфицирование и т. п.

Деревья классификации позволяют построить наглядную модель, позволяющую также прогнозировать исход лечения, участвовать в принятии решении о назначении того или иного препарата.

Построить кривые Каплана-Мейера, а также протестировать гипотезу о равенстве выживаемости в группах с помощью критериев Гехана - Вилкоксона, Кокса-Ментела, F-критерия Кокса, логарифмического рангового критерия и др. можно в модуле Анализ выживаемости.


В начало


Узнайте больше на курсах Академии Анализа Данных StatSoft

Список курсов    Календарь    Расписание груповых занятий






info@statsoft.ru       (495) 787-77-33       (499) 674-06-15       STATISTICA Data Miner 13.3 Trial

Авторские права на дизайн и материалы сайта принадлежат компании StatSoft Russia.
Все права защищены.

© StatSoft Russia
1999-2017

StatSoft Russia – компания, зарегистрированная и действующая в соответствии с законами России, которые могут отличаться от законов других стран, имеющих офисы StatSoft. Каждый офис StatSoft является самостоятельным юридическим лицом, имеет право предлагать услуги и разрабатывать приложения, которые могут быть, а могут и не быть представлены в офисах StatSoft других стран.

Лицензионное соглашение      Карта сайта